表观遗传不佳

第1部分:什么是后代表观遗传?

阿尔玛·兰尼(Alma Laney)和艾莉森·伯恩斯坦(Alison Bernstein)

这是第一篇文章 系列 关于跨世代的遗传,表观遗传学和草甘膦解决了论文发表所提出的问题, 草甘膦诱导的表观遗传的世代遗传的病理学和精子突变的评估:世代毒理学.

什么是跨代遗传?

跨代继承是指特质可以从父母传给曾孙的概念。在毒理学方面,该假设可描述为“祖先环境暴露于非诱变剂可对未暴露的后代产生影响。”如果您想象一个人接触某种物质,那么他们的生殖细胞就会接触,因此他们的孩子也会接触(代际遗传)。如果该人是怀孕的女性,则其生殖细胞 后代被暴露,所以孙子也被暴露(多代继承)。因此,真正的跨代继承只能在重孙的一代中观察到(跨代继承)。


该图形最初发表在有关创伤和大屠杀背景下的跨代暴露的帖子中 这里.

什么是跨代表观遗传?

跨代遗传可以通过 表观遗传,生态或文化机制 (请参阅下面链接的纸的图1)。

跨代继承系统。后代从其父母那里继承基因(黑色),环境(绿色)和文化(蓝色)。基因和环境影响表观基因组(品红色)和表型22。文化也影响表型,但目前尚无证据表明文化对表观基因组有直接影响(蓝线)。尚有争议的是,通过种系(洋红色系断裂)遗传了多少表观遗传信息。 G基因变异,E表观遗传变异。

表观遗传

本文讨论的重点是通过种系的表观遗传机制,或跨代表观遗传。在任何跨代遗传实验中,至关重要的是要使用仔细的天齐网首页设计将表观遗传部分与其他机制区分开。

表观遗传学可以定义为:控制基因组活性并可以有丝分裂和/或减数分裂遗传的DNA过程上或周围的过程和标记。”它涵盖了一系列调节基因表达的机制,并且可以在生物体内从一个细胞传到另一个细胞。有时,如果它们发生在种系细胞中,那么这些机制也可能从父系传给后代。表观遗传机制也可能对环境输入敏感。因为它们可以被环境修饰并且可以从亲代遗传到后代,所以表观遗传机制是介导跨代遗传的主要候选者。

表观遗传学通常指四种机制。

  1. 胞嘧啶修饰:这些是胞嘧啶在DNA序列中的直接共价修饰,包括DNA甲基化,这在所讨论的论文中进行了测量。
  2. 组蛋白修饰:组蛋白是与DNA一起形成染色质并组成染色体的蛋白质。每个组蛋白都有一个可以共价修饰的尾巴。
  3. 非编码RNA:这些功能性RNA不能翻译成蛋白质,并参与许多细胞过程,包括表观基因组的调控。
  4. 远程染色质相互作用:这是指细胞内DNA和染色体的3D排列。除了通过组蛋白将DNA装填到染色体中外,染色体还与自身以及与其他染色体相互作用形成功能域。

这四个机制并不是孤立存在的。它们形成相互作用机制的网络,这些相互作用机制共同作用于基因表达。有关这些表观遗传学机制的概述,请访问“表观遗传学简介”妈妈,博士的系列。

跨代表观遗传是 有据可查 在植物和常用的模型生物中,例如 秀丽隐杆线虫 (round虫)和 黑腹果蝇 (果蝇)。然而,尚不清楚哺乳动物是否发生跨代遗传。

跨代表观遗传是否在人类中发生?

跨代表观遗传的存在 还不清楚 在哺乳动物中。有几个原因很难解释。

首先,人类很复杂。当我们有证据表明某项特征可以跨代遗传时,几乎不可能将文化和生态效应与表观遗传效应区分开来确切地确定该遗传是部分还是全部通过生物学机制发生。在人类中,接触很少仅局限于原始世代,因此很难区分真正的跨世代效应。此外,即使隔离了风险敞口,这些风险敞口也会经常产生差异,从而产生自己的影响。在里面 大屠杀的例子,很难将创伤的影响与在大屠杀中生活的后代与父母在大屠杀中生活的影响区分开来。

为了确定是否发生跨代遗传,科学家必须 原始代中的曝光以隔离曝光。尽管可以在实验室中的模型生物中完成此操作,但很少有人暴露于人类中。即使是遗传,生态和文化 混杂因素 它们是如此复杂,以至于很难确定人类的跨代表观遗传遗传。

其次,实验设计极为复杂。我们可以使用模型生物(例如小鼠或大鼠)来控制其中一些因素,以确定是否在哺乳动物中发生了后代表观遗传。但是,如果设计合理,这些实验将极其复杂,昂贵且耗时,如 设计哺乳动物种系依赖性表观遗传遗传实验的指南。可以进行这些实验,但是在此时,只有很少的天齐网首页经过适当设计才能真正能够回答这个问题。当我们讨论本文的方法时,我们将在下面对此进行更详细的讨论。

第三,种系重编程在哺乳动物发育过程中两次清除(擦除)许多表观遗传标记。首先,在生殖细胞发育过程中清除了DNA甲基化标记。受精后第二波脱甲基;母染色体和父染色体的去甲基化时间和甲基化模式的重建时间是不同的。基因的一个子集(大多数是印迹基因)不会经历第二次去甲基化,并且对环境调节更加敏感。因此,仅基因组的一部分可以经历翻译表观遗传。尽管该领域的天齐网首页仍在发展,但显然,受到保护的第二次脱甲基浪潮使基因组的数量超出了以前的想象。但是跨代表观遗传遗传似乎不太可能是全基因组现象。

跨代遗传学的现状

这个 2018年科学状况报告国家毒理学计划 引用了来自实验室的21篇论文,这些论文发表了当前的草甘膦天齐网首页。它总结了现有证据的不足之处,并强调了对精心设计的天齐网首页的需求。

“总而言之,据报道,广泛的暴露和结果支持健康影响的跨代遗传。在跨代实验设计中已经测试了80多种不同的药物;这项科学状态的审查收集了文献并将其归类为系统的证据图谱,用于通过广泛的健康影响类别,暴露和证据流来进行跨代遗传。此范围界定的审查和证据图确定了可用证据中的严重限制,以支持系统评估以得出危害结论,甚至根据决策框架(如建议评估,发展和评估的分级)对证据中的确定性进行评级( GRADE)方法。”

该报告包括对现有天齐网首页中潜在偏见的评估。下图显示了他们在动物天齐网首页(上),尤其是长春氯唑啉的动物天齐网首页(下)中对偏见的评估摘要。顶部面板显示,许多论文在许多度量上存在偏倚的可能性“可能很高”,其中一半以上的论文显示出对曝光特性的信心有偏见的风险“绝对高”。底部面板显示了个别天齐网首页产生偏差的风险。

Vinclozolin和放射线动物跨代天齐网首页的偏倚摘要和热图风险。 A)偏倚风险条形图以动物跨代天齐网首页为例,列出了每种偏倚风险问题的汇总百分比等级。 vinclozolin和辐射暴露天齐网首页被用作示例来说明用于跨代设计天齐网首页的内部有效性或偏差问题的风险,因为这些暴露是最大的证据。 B)对动物长春氯唑林暴露的个别天齐网首页产生偏倚热图的风险。

从这些图像中可以看到,由于没有报告方法和结果的特定方面,似乎有很大的偏差风险。小组中列出的15篇论文中有9篇来自进行相关天齐网首页的实验室。在当前的天齐网首页中,被确定为有偏见的高风险的领域也存在问题,因为我们将在下面详细介绍。这并不一定意味着天齐网首页存在缺陷或结果有偏见,但确实意味着不能准确地解释结果,也无法确定结果是否存在缺陷或有效。


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